扬州刺史刘繇得知孙策攻打荆州被刘备和荆州军战败，心知孙策日后必会攻打自已，招来众人商议对策。
主公现在孙策未与我军交战，若是现在求于幽州与荆州，恐天下人耻笑，薛礼说道。
不然，主公虽我军未与孙策交战，但是主公也是汉室宗亲，与刘备和刘表同宗，现在我军尚未与他人交战。但是为了大汉我军也要向汉室倾斜，而且吾观天下英雄未有刘备刘皇叔堪称英雄，也是能继承大汉正统，匡扶汉室之人。我军现在与其结交日后必能有所好处，许邵言道。
刘繇沉思良久后缓缓开口：“许邵之言，不无道理。然我等若直接求于刘备，确实不妥。我意先派人暗中探查荆州军情以及刘备为人，再做定夺。”众将皆称善。
数日后，探子回报。言刘备待人宽厚，深得民心，其麾下大将如云，且管辖州郡之地，兵精粮足。刘繇闻报后，心中已有计较。
便召集群臣道：“如今看来，刘备确有雄主之风。但我扬州亦不可失了骨气。我欲修书一封送往荆州，只言愿与他交好，暂不提求援之事。待他日真有危难之时，再看他态度。”群臣纷纷赞同。
于是刘繇亲笔书信，差人快马加鞭送往荆州。刘备收到信后，知刘繇之意，回信道愿与扬州永世修好。刘繇得信后，心中稍安，开始积极整军备战，以防孙策来袭，同时也期待着未来或许真能得到刘备相助之日。
孙策攻打荆州失败后退回吴郡，找来太医为其医好枪伤，孙策养伤期间，听闻刘繇与刘备互通书信交好，心中暗恨。“哼，这刘繇老儿，竟想借刘备之力对抗我。”一旁周瑜劝道：“主公莫急，如今我们当以养伤为重，待恢复元气，不管是刘繇还是刘备，皆不足惧。”
而在扬州城中，刘繇正在府内处理军政事务。突闻外面热闹喧哗，问下人外面何时如此热闹？下人回道：“主公，外面有一仙人，所到之处百姓街道欢迎，跪求保佑。”
刘繇好奇，命人将那仙人请来府中。只见那仙人仙风道骨，手持拂尘。仙人自称紫虚上人，刘繇问道：“仙人前来，可有何指教？”紫虚上人曰：“吾观扬州之气运，似有战火将至。唯有广施仁德，坚守正义，或可保一方平安。”
刘繇心中一惊，心想这难道指的是孙策即将来犯？正欲细问，紫虚上人却飘然而去。刘繇望着仙人离去方向，下定决心要好好治理扬州，增强实力。
而远在吴郡的孙策伤势渐愈，也开始召集将领谋士，谋划再次出兵之事，正在此时，外面一片喧哗，孙策不知为何，连忙让人去看，得知乃是一道人名曰于吉，用仙法救助城中百姓，百姓对其尊敬，并跪地拜谢求于保佑。孙策一听大怒，立马让人前去捉拿道人。
主公不可，手下众人连忙劝阻。
但孙策不听劝阻，执意令人将于吉捉来。于吉被带到孙策面前，神色淡然，毫无惧色。
孙策怒喝道：“你这妖道，竟敢妖言惑众，迷惑百姓！”
于吉微微一笑，“将军此言差矣，我不过是用些微末法术济世救人，何来妖言惑众。”
孙策冷哼一声，“我看你就是在蛊惑人心，图谋不轨。”周围将士面面相觑，不少人心中觉得于吉并非恶人。
这时，周瑜赶忙上前低声劝道：“主公，此人颇受民众爱戴，贸然杀之恐失民心。”
孙策却一意孤行，“我管不了这么多，今日定要除了这隐患。”正当孙策拔剑欲斩于吉之时，天空突然乌云密布，一道闪电劈下击中孙策身旁的兵器架。众人惊愕，于吉却只是轻轻摇头，“将军戾气太重，实非良事。”孙策心头一震，但仍咬牙道：“就算天有异象，今天也留不得你。”说罢手起剑落，于吉血溅当场。瞬间，狂风大作，百姓哭声震天，不知这一举动将会给孙策带来何种命运。
孙策杀了于吉后，不顾狂风呼啸，径直回府。回到府中，众将皆面露忧色。孙策却大声笑道：“诸位莫要担忧，此等妖道死有余辜。”然而夜里，孙策便噩梦连连，梦中总是浮现出于吉临死前那淡然的面容。
次日，孙策召集将领谋士，强打精神商议攻打刘繇之事。他下令大军进发，直逼刘繇驻守之处。
刘繇这边，接到探报后严阵以待。张英樊能、刘尚守在第一道防线，见孙策军来势汹汹，却毫不畏惧，指挥士兵奋勇抵抗。
孙策亲自率军冲锋，可奇怪的是，他总感觉身体不如往日灵活，仿佛有一种无形的力量在阻碍他。战斗持续数日，双方各有伤亡。
但孙策军中渐渐传出一些流言，说是于吉的冤魂在作祟，导致军心有些动摇。孙策听闻后，大发雷霆，欲严惩散布流言者。可是他心里也隐隐有些不安，在接下来的战斗中越发急躁，刘繇抓住机会，让张英与滕胄、正面与孙策交战，樊能、刘尚侧从侧面突袭孙策军，孙策一时难以应对，只能暂时退兵返回吴休整。
孙策退回吴郡后，病情愈发严重，时常昏迷不醒。周瑜心急如焚，四处寻找名医。一日，一神秘老者前来，称能救治孙策。周瑜忙将其带入房中。老者一番诊治后，摇头叹息：“孙将军杀孽过重，尤其是于吉之事触怒神灵，此乃心病，药石难医。”周瑜恳请老者尽力施救。老者留下几包草药，告知服用之法后便离去。
刘繇得知孙策兵败而归且重病缠身，心中犹豫是否趁机进攻。许邵进言：“主公，孙策虽病，但周瑜等人犹在，吴郡根基尚稳，此时进击恐有变数，且有损主公仁义之名。”刘繇觉得有理，遂按兵不动。
孙策服下草药后，病情稍有好转。他深知此次失利皆是因为自已冲动杀了于吉所致，心中懊悔不已。他叫来周瑜，吩咐整顿军队，安抚军心，准备再次出征。他发誓定要克服心魔，重新夺回失去的优势，而吴郡上下也开始为下一次大战紧张筹备起来。殊不知吴郡城外有人早就盯上了孙策。
孙策整军完毕，决定再次出征。然而就在出征当日，城中忽然涌入许多流民。原来附近郡县遭受洪灾，灾民流离失所。周瑜建议孙策先安置灾民，以免影响军心士气。孙策应允，设粥棚救济灾民。
就在此时，许贡门生混在灾民之中，悄悄接近孙策营帐。他们伪装成难民，趁着夜色潜入。孙策正在查看地图，思考作战计划，忽感一阵寒意袭来。刺客拔刀刺向孙策，孙策躲避不及，左臂受伤。帐外士兵听到动静赶来，与刺客展开搏斗。刺客寡不敌众，自知无法成功，其中一人喊道：“孙策，你杀害许贡全家，今日便是你的死期，即便这次不死，你也难逃报应。”说罢，全部自刎身亡。
经此一役，孙策旧伤复发，又添新伤而且有毒。周瑜担心不已，力劝孙策暂停出征之事。孙策躺在榻上，心中不甘，却也明白自身状况不佳。他望着营帐顶，暗暗发誓，一定要尽快康复，扫平所有敌人，重振孙家威名。孙策虽卧病在床，但每日仍强撑着听周瑜汇报军情，部署战略。然而那毒疮在体内日益蔓延，他的身体每况愈下。
一日，孙权前来探望兄长。看到孙策形容枯槁，不禁落泪。孙策握住孙权的手，声音虚弱却坚定：“仲谋，若我不幸离世，东吴大业就交予你了。你要善纳贤才，稳固江东。”孙权泣不成声，连连点头。
周瑜也深知孙策时日无多，一边安排医师全力救治，一边加紧训练水军，防备外敌趁虚而入。
孙策的意识逐渐模糊，眼前不断闪过往昔征战沙场的画面。他想起父亲孙坚的遗志，满心都是壮志未酬的遗憾。终于，在一个风雨交加的夜晚，孙策带着无尽的不甘闭上了双眼。
周瑜和孙权悲痛万分，整个吴郡沉浸在哀伤之中。孙权强忍悲痛，接过东吴大权，在周瑜等一众忠臣的辅佐下，开始稳定局势。而刘繇那边得知孙策去世，感慨世事无常，也更加谨慎对待东吴事宜。
